INTRODUCCIÓN: La tuberculosis (TB) es una de las enfermedades infecciosas con mayor número de casos responsabilidad de un único agente. Junto con la malaria y la infección por el VIH, está considerada una prioridad por la OMS. En 2012 se comunicaron 8,6millones de casos nuevos en el mundo, con 1,2millones de muertos, más del 95% en países de baja renta1. La transmisión aérea, la instauración progresiva de la clínica y la capacidad latente del bacilo de Koch son algunas de las causas que explican su difícil control. Factores como el VIH y la resistencia a los fármacos agravan la clínica y complican su manejo.
Durante la década de 1980 hubo un aumento en la incidencia de casos debidos a la inmunodepresión por el VIH, llegando a ser VIH+ el 25-50% de los pacientes con TB. La introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia disminuyó esta influencia y en 2012 se comunicó VIH+ en el 12,7% de los pacientes.
Durante la década de 1980 hubo un aumento en la incidencia de casos debidos a la inmunodepresión por el VIH, llegando a ser VIH+ el 25-50% de los pacientes con TB. La introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia disminuyó esta influencia y en 2012 se comunicó VIH+ en el 12,7% de los pacientes.
AGENTE CAUSAL : Mycobacterium tuberculosis fue descubierto por Robert Koch en 1882. Pertenece al género Mycobacterium, que agrupa a más de 120especies, la mayoría de ellas ambientales y no patógenas, y a las que se conoce como micobacterias no tuberculosas (MNT). M.tuberculosis está integrado en el complejo M.tuberculosis (MTC), con otras 5 especies: M.bovis, M.africanum, M.caprae, M.microti y M.canetti.
CARACTERÍSTICAS:
- Son aerobias
- Presentan contornos cilíndricos
- No forman esporas
- Especies patógenas
- No poseen capsula
- Crecimiento lento
- Es una Bacteria Ácido Alcohol resistente
- Aérobica estricta No se pueden Clasificar en Gram Positivas o en Gram Negativas
- Muy resistente al frío y sensible al calor, la luz solar y ultravioleta. Se multiplica cada 16 a 20 horas
- Tiene la capacidad de entrar en estado latente retrasando su multiplicación desde algunos días hasta varios años.
- Inmóviles y no produce endosporas, ni capsula
- Contienen una pared gruesa, hidrofóbica, cerosa, y rica en ácidos micolicos
- Utilizan amoníaco como fuentes de nitrógeno y glicerol como fuente de carbono en presencia de sales minerales.
- Un paciente con TBC activa sin tratamiento puede infectar entre 10-15 personas por año
- Dosis infectante es baja (inoculo)
FACTORES DE VIRULENCIA
- Cord Factor: El "cord factor" o factor de acordonamiento (6,6 - Dimicoliltrealosa) es uno de los principales componentes de la pared micobacteriana, y constituye un factor de virulencia. Las cepas virulentas al producir esta molécula consiguen inhibir la migración de los leucocitos, y median una respuesta innata, a cargo de macrófagos. La expresión de esta molécula confiere un aspecto característico al organismo, en forma de serpentina.
- Micobactinas: Se trata de un factor de virulencia, son proteínas quelantes del Hierro. Estas moléculas, que se hallan asociadas a la pared, actúan como sideróforos, permitiendo a la bacteria crecer en el interior de la célula, ya que median el secuestro de hierro, por el que muestran una gran afinidad.
- Las bacterias patógenas capaces de reproducirse en la sangre sintetizan sistemas enzimáticos denominados sideróforos muy eficaces para captar hierro en competencia con estas proteínas del huésped.
- Mecanismos de adquisición de hierro: el hierro es esencial para el crecimiento bacteriano, pero las concentraciones de hierro en la naturaleza son generalmente escasos.
- La concentración de hierro libre es particularmente bajo en el organismo debido a que la lactoferrina, transferrina, ferritina y HEMO se unen al hierro disponible. Para sobrevivir en el organismo, las bacterias deben tener algún mecanismo para adquirir hierro. El mejor estudiado, es el mecanismo de adquisición de hierro por los SIDERÓFOROS.
TRANSMISIÓN:
La vía de transmisión de la tuberculosis es aérea, por inhalación de partículas de secreción respiratoria que vehiculizan bacilos tuberculosos (gotas de Flugge). La vulnerabilidad del bacilo a la radiación ultravioleta hace difícil la transmisión en espacios abiertos o en locales iluminados por luz natural y bien ventilados. Ésta ocurre por regla general en la noche, en especial, en dormitorios ocupados por la persona enferma y sus contactos más inmediatos.
La transmisión de la tuberculosis es, por lo tanto, un hecho doméstico y esto explica que más de 80 % de las primoinfecciones ocurran en la infancia y que sólo 10 % ocurra después de la adolescencia. Sin embargo, alguna proporción de infecciones y sobre todo reinfecciones ocurren en personas que forman la población general, respecto de las cuales no se logra ubicar la fuente de contagio. La inhalación ocasional de bacilos no provoca obligatoriamente una infección. La posibilidad de que esos bacilos alcancen el espacio alveolar es remota, pero, si la exposición es reiterada, prolongada por horas, en espacios cerrados y la situación de eliminación e inhalación de bacilos es masiva, la infección tiene una alta posibilidad de ocurrir.
La vulnerabilidad del Mycobacterium tuberculosis al calor y las dificultades para soportar la acidez gástrica y penetrar las barreras digestivas han hecho que, en la práctica, la infección por esta vía sea excepcional. También son excepcionales las infecciones que ocurren a través de erosiones o heridas de piel y mucosa, cuando se ponen en contacto con material contaminado.
Factores que determinan la
probabilidad de transmisión:
- Número de organismos expelidos en el aire.
- Concentración de organismos en el aire determinada por el volumen del espacio y su ventilación.
- El tiempo que un expuesto respira el aire contaminado.
- Estado inmune de la persona expuesta.
PATOGENIA
- Infecta preferentemente macrófagos, y otras células mononucleares.
- El micobacterium tuberculosis sobrevive y se multiplica en el interior de una vacuola celular llamada fagosoma.
- El microorganismo produce una proteína llamada proteína repetitiva exportada que previene la fusión del fagosoma con el lisosoma, permitiendo de ese modo al microorganismo escapar de las enzimas degradativas del lisosoma.
Las
lesiones dependen de la presencia del microorganismo y de la respuesta del
hospedador.
- Existen dos tipos de lesiones.Lesiones exudativas que constan de una RX inflamatoria aguda y se producen principalmente en los sitios iniciales de infección en los pulmones.
- Lesiones granulomatosas que constan de un área central de células gigantes que contienen el bacilo de la tuberculosis, rodeada por una zona de células epiteliales. Estas células gigantes, denominadas células de Langhans. (granulomas)
Las lesiones primarias de la
tuberculosis normalmente se producen en los pulmones. Al
conjunto de las
lesiones parenquimatosas, exudativas, y los ganglios linfáticos se les
denomina
complejo de Ghon.
La diseminación del
microorganismo en el cuerpo se produce por dos mecanismos
- El tubérculo puede erosionar el bronquiolo, vaciar el contenido y de ese modo propagar el microorganismo a otras partes del pulmón.
- Torrente circulatorio esta puede ocurrir en una fase temprana si la inmunidad celular falla en la contención inicial o en una fase posterior si la persona sufre una inmunodepresión.
La
tuberculosis
es una enfermedad infecciosa crónica causada por el complejo Mycobacterium tuberculosis,
el cual puede afectar
cualquier órgano o tejido, sin embargo, la forma más común de la
enfermedad es la pulmonar,
cuyo principal síntoma es la presencia de tos con
expectoración mucoide o mucopurulenta
por más de 15 días, denominándose a la persona que presente
esta condición como sintomático respiratorio;
esta tos puede estar acompañada por otros signos y síntomas como hemoptisis,
fiebre, sudoración nocturna, malestar general, dolor torácico, astenia,
anorexia y pérdida de peso.
TUBERCULOSIS
EXTRAPULMONAR
Locales
|
Sistémicos
|
|
Tuberculosis
pleural |
- Dolor pleurítico
- Derrame pleural unilateral, exudativo, linfocitario. |
- Febrícula
- Disnea |
Tuberculosis
ganglionar (linfática) |
- Adenopatías preferentemente
cervicales y supraclaviculares.
- Inflamación, dolor, ulceración y supuración del nódulo |
- Síndrome constitucional en
personas con infección por el VIH
- Poco frecuente en no infectados por el VIH |
Tuberculosis
ósteoarticular |
- Osteomielitis, artritis.
- Dolor y abscesos en tejidos próximos - Espondilitis y espondilodiscitis - Comprensión radicular y paraplejia - Desviación de la columna y deformidades ósteoarticulares |
- Síndorme constitucional poco
frecuente
|
Tuberculosis
del sistema nervioso central (meningitis, tuberculomas) |
- Cefalea, signos meníngeos
- Afectación de pares craneales - Hidrocefalia - Trombosis de vasos cerebrales e ictus - Hemiparesia, monoparesia |
- Fiebre
- Anorexia, vómitos, malestar, cambio de carácter - Confusión, estupor, coma - Crisis convulsivas |
Locales
|
Sistémicos
|
|
Tuberculosis
pericárdica |
- Pericarditis exudativa o
constrictiva
- Taponamiento pericárdico |
- Síndrome constitucional
- Hipotensión - Disnea |
Tuberculosis
genitourinaria |
- Piuria, hematuria, disuria,
polaquiuria, con cultivos convencionales negativos
- Dolor cólico - Nefritis intersticial - Eididimitis, hidrocele, prostatitis - Metrorragia, amenorrea |
- Poco frecuentes
|
Tuberculosis
gastrointestinal |
- Masa abdominal, ascitis
- Úlceras y sangrado digestivo, generalmente de tracto digestivo bajo - Oclusión intestinal |
- Fiebre, pérdida de peso,
diarrea
|
Tuberculosis
diseminada/ miliar |
- Predominan los síntomas
sistémicos. Puede haber meningitis acompañante, sobre todo en niños, con su
cortejo clínico
|
- Malestar, fiebre, anorexia,
pérdida de peso, sudoración nocturna, debilidad
- Raramente, schok y distrés respiratorio agudo |
Tuberculosis
cutánea |
- Nódulos recurrentes con signos
inflamatorios
|
INMUNIDAD
El genero Micobacterium
tienen la capacidad de frenar la fagocitosis porque evitan la producción de
citoquinas IL-12, FNT, e IFN que normalmente la estimulan.
Evasión de la respuesta
inmune: El microorganismo tiene
cuatro estrategias diferentes
- Evitar el paso al citoplasma e impedir la unión de los lisosomas al fagosoma por la formación de una cubierta rica en triptófano y aspartato conocida como TACO.
- Producir dentro del fagosoma lipoarabinomanan y una enzima conocida como P13P fosfata que interrumpe la maduración del fagosoma.
- El bacilo impide la acidificación del fagosoma para disminuir la producción de TFNgamma, IL-1, e iNos e inducir la producción de citoquinas reguladoras como IL-10 la cual desvía la respuesta inmune celular.
- Induce a la generación de prostaglandina E-2 para reforzar el proceso de desactivación de macrófagos.
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS:
- La tuberculosis es una de las 10 principales causas de mortalidad en el mundo.
- En 2015, 10,4 millones de personas enfermaron de tuberculosis y 1,8 millones murieron por esta enfermedad (entre ellos, 0,4 millones de personas con VIH). Más del 95% de las muertes por tuberculosis se producen en países de ingresos bajos y medianos.
- Seis países acaparan el 60% de la mortalidad total; encabeza esta triste lista la India, seguida de Indonesia, China, Nigeria, el Pakistán y Sudáfrica.
- Se estima que en 2015 enfermaron de tuberculosis un millón de niños y que 170 000 niños murieron debido a esta causa (sin incluir los niños con VIH).
- La tuberculosis es una de las causas principales de defunción en las personas VIH-positivas: en 2015, el 35% de las muertes asociadas al VIH se debieron a la tuberculosis.
- Se estima que en 2015 desarrollaron tuberculosis multirresistente (TB-MDR) unas 480 000 personas a nivel mundial.
- La incidencia de la tuberculosis ha disminuido por término medio un 1,5% anual desde 2000. Para alcanzar los objetivos establecidos en la estrategia Alto a la Tuberculosis para 2020, es preciso incrementar ese porcentaje a un 4%-5% anual.
- Se estima que entre 2000 y 2015 se salvaron 49 millones de vidas gracias a la dispensación de servicios de diagnóstico y tratamiento contra la tuberculosis.
- Acabar para 2030 con la epidemia de tuberculosis es una de las metas relacionadas con la salud incluidas en los Objetivos de Desarrollo Sostenible adoptados en fecha reciente.
DIAGNOSTICO
A
continuación se describen los criterios para el diagnóstico de la tuberculosis
pulmonar y extrapulmonar.
DEFINICIÓN DE CASO DEL EVENTO:
Se
considera un caso de tuberculosis todas las formas aquel que cumpla con los
criterios bacteriológico,
clínico y nexo epidemiológico al cual se le ha iniciado un
esquema de tratamiento para tuberculosis.
CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO
CRITERIO BACTERIOLÓGICO: El diagnóstico de la tuberculosis es eminentemente bacteriológico, la demostración del bacilo es criterio suficiente para confirmar el diagnóstico e iniciar el tratamiento, esto se realiza por medio de la baciloscopia, el cultivo o pruebas de detección molecular (avaladas por la OPS)
El criterio de
histopatología se debe correlacionar con la realización del cultivo, es decir,
toda biopsia debe ser cultivada. Si la biopsia presenta ZN negativo, se
considera el caso como probable y debe ser confirmado o descartado mediante el
cultivo. La histopatología se puede complementar con pruebas de
inmunohistoquímica para micobacterias.
El
criterio bacteriológico o histopatológico positivo, es por sí solo, suficiente
para el diagnóstico de tuberculosis.
CRITERIO CLÍNICO: De
acuerdo al órgano o tejido que afecte, la tuberculosis presenta diferentes
manifestaciones clínicas, las cuales se mencionan a continuación:
- Tuberculosis pulmonar: Tos acompañada de expectoración mucoide o mucopurulenta, a veces con presencia de hemoptisis por más de 15 días. Frecuentemente se presentan manifestaciones sistémicas como malestar general, fiebre baja al comienzo, pero más alta a medida que la enfermedad progresa, pérdida de peso, anorexia, astenia, anemia y sudoración nocturna no explicable.
- Tuberculosis extra pulmonar: Al ser menos frecuente y afectar órganos de difícil acceso, es poco conocida; por contener escasos bacilos, su diagnóstico es más difícil. Dado que los síntomas varían de acuerdo al órgano afectado. (pleural, meníngea, ganglionar, peritoneal,renal,osteoarticular,intestinal,genitourinaria,pericárdica,cutánea)
CRITERIO
EPIDEMIOLÓGICO:
- Contacto directo con un enfermo tuberculoso (generalmente del núcleo familiar)
- Contactos casuales cortos no son suficientes.
- Siempre buscar el caso fuerte.
Toda
persona
con nexo epidemiológico debe ser canalizada a su IPS para valoración médica y
la realización de otras pruebas diagnósticas con el fin descartar tuberculosis
activa. Este criterio es muy útil en casos de tuberculosis infantil.
AYUDAS DIAGNOSTICAS DE TUBERCULOSIS
El estudio radiológico de tórax es
una ayuda diagnóstica útil que, aunque poco específica, es muy sensible; puede
hacer sospechar la enfermedad mediante la correlación con la clínica en los
casos probables de tuberculosis, sin embargo, el estudio radiológico anormal de
tórax no constituye diagnóstico, por lo tanto, siempre debe realizarse de forma
simultánea con las pruebas bacteriológicas
o histopatológicas.
MÉTODOS
DIAGNÓSTICOS DE TUBERCULOSIS
- Coloración de Zielh Nelssen
- Coloración de Auromina Rodamina (tinción de fluorescencia)
- Cultivo en agar solido Ogawa-Kudoh
- Cultivo en agar Löwenstein-Jensen
Pruebas
indirectas
- Detección de gamma-interferón (serológica)
- Pruebas con sondas moleculares
- El test de ADA (inmunológica)
- El test de Mantoux
Especímenes
- No son invasivos
- Esputo seriado
- Orina
Métodos
invasivos
- Jugo gástrico
- Lavado broncopulmonar
- Secreciones orotraqueales
- Liquido cefalorraquídeo
- Liquido pleural
- Biopsia
- Coloración de zielh Neelsen:
Baciloscopia seriada por inducción o por estimulación del esputo
- Coloración
de fluorescencia de auromina
rodamina :
Baciloscopia seriada por inducción o por estimulación del esputo. Se fundamenta
en la afinidad que tienen los ácidos micolicos
de la pared celular de las micobacterias por los colorantes
fluorescentes. Aparecen de color amarilla o naranja brillante contra fondo
oscuro.
- Cultivo en agar solido Ogawa-Kudoh
- Cultivo en agar Löwenstein-Jensen
Cualquier
espécimen biológico se puede sembrar allí. Limitante el tiempo de 4 a 8 semanas
para observa el crecimiento
- La prueba cutánea de la tuberculina
- también recibe el nombre de prueba de Mantoux. La prueba cutánea de la tuberculina requiere dos visitas al proveedor de atención médica. En la primera visita se hace la prueba y en la segunda el proveedor de atención médica analiza sus resultados.
- La prueba cutánea de la tuberculina se realiza inyectando en la piel de la parte inferior del brazo una pequeña cantidad de líquido llamado tuberculina.
- La persona a la que se le hace la prueba cutánea de la tuberculina debe regresar dentro 48 a 72 horas para que un trabajador de la salud capacitado examine la reacción en el brazo.
- El resultado de esta prueba cutánea depende del tamaño del área elevada, endurecida o hinchada.
- Reacción positiva a la prueba cutánea: Esto significa que el cuerpo de la persona está infectado con bacterias de la tuberculosis. Es necesario hacer más pruebas para determinar si la persona tiene infección de tuberculosis latente o enfermedad de tuberculosis.
- Reacción negativa a la prueba cutánea: Esto significa que el cuerpo de la persona no ha reaccionado a la prueba y que no es probable que tenga infección de tuberculosis latente ni enfermedad de tuberculosis.
LA prueba QuantiFERON®–TB Gold In-Tube (QFT-GIT) y la T-SPOT®.TB (T-Spot).
QuantiFERON-TB Gold (QFT®) es un ensayo
de diagnóstico in vitro que utiliza un cóctel de péptidosque simula
la actividad de las proteínas ESAT-6,
CFP-10 y TB7.7(p4) para estimular células en
sangre total
heparinizada. La detección de interferón-γ
(IFN-γ)
mediante el ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA)
sirve para detectar reacciones in vitro a estos antígenos peptídicos
vinculadas a
la infección por Mycobacterium tuberculosis.
- ADENOSINA DEAMINASA (ADA): a
adenosina desaminasa (ADA), es una enzima esencial para el metabolismo de
ciertos tipos de células del organismo, en especial, de las células que se
ocupan del desarrollo del sistema inmune, como por ejemplo de los linfocitos
T.
Cuando
falta, se produce una enfermedad poco frecuente llamada deficiencia de ADA y
los niños que nacen con este defecto genético tendrán
una forma de la llamada Inmunodeficiencia Combinada Grave.
La
adenosina deaminasa (ADA) se encuentra en los eritrocitos, leucocitos, pulmón,
hígado, estómago, tracto genitourinario y suero. Se
afirma que las actividades de la enzima son mucho más altas en la tuberculosis
que en otras enfermedades respiratorias.
- LIQUIDO PLEURAL LIQUIDO PLEURAL: El
acúmulo o incremento del liquido pleural se denomina derrame pleural.
Cuando éste existe, en cantidad apreciable, en general está indicado su
estudio, en el laboratorio.
Clásicamente
los derrames pleurales se clasifican en exudado y trasudado.
Los trasudados: son
consecuencia
de un aumento de la presión microvascular o de la disminución de la presión
oncótica de la sangre o de la combinación de ambos: - las proteínas son
inferiores a la mitad de los valores hallados en suero, clásicamente menos de 3
g/dl. - la glucosa no está disminuida - la LDH no está aumentada - recuento de
leucocitos por debajo de 1000/mm3
- colesterol inferior a una cuarta parte del valor sérico.
Los exudados: son
consecuencia de un aumento de la permeabilidad de la superficie pleural en
general por inflamación
de diversa causa.
CAUSAS
El derrame pleural es un trasudado no hay que
investigar más, pero si es un exudado, se
debe investigar su etiología.
TRASUDADO:
- Insuficiencia cardíaca
- Hipoproteinemias ( desnutrición,
nefrosis )
- Mixedema. (edema por mal funcionamiento
endocrino)
EXUDADO:
- Infecciones (neumonías de
diversa etiología, abscesos supra e infradiafragmáticos,
tuberculosis,
infecciones micóticas, complicaciones infecciosas del SIDA)
- Tumorales (tumores
parenquimatosos pulmonares, mesotelioma , tumores metastásicos,
linfomas,
tumores ováricos)
- Enfermedades sistémicas (lupus sistémico, ,artritis reumatoide,
dermatomiositis, polimiositis,
esclerodermia, vasculitis ,derrames pleurales secundarios
lesiones cardíacas)
- Digestivas (pancreatitis
aguda y los pseudoquistes pancreáticos, perforaciones del tubo
digestivo
esofágicas o de estómago, peritonitis, manipulaciones quirúrgicas)
Análisis del líquido
Análisis del líquido:
- Predominio de neutrófilos:
Es el componente celular de
respuesta inflamatoria aguda e indica inflamación aguda de la
pleura. Los
neutrófilos tienen como factor quimiotáctico a la interleukina 8 (IL8) que se
correlaciona
con el número de neutrófilos por lo que la IL8 está elevada en los empiemas.
- Los neutrófilos predominan
en neumonías, pancreatitis, embolismo pulmonar, absceso
subfrénico, tuberculosis en estadios
precoces.
- Predominio de linfocitos:
Si hay más del 50 % en LP
hay que sospechar tuberculosis o enfermedad maligna y se debe valorar la
realización de biopsia pleural para llegar al diagnóstico.
- Concentración de glucosa:
Es determinante en el
diagnóstico diferencial de los derrames
pleurales exudativos. Cuando la glucosa es menor de 60 mg/dl sugiere DP
paraneumónico, tuberculosis, neoplasia o artritis reumatoide. Los valores bajos de glucosa
se
deben al consumo excesivo por parte del metabolismo celular o bacteriano.
Proteínas: Están más altas
en exudados que en trasudados y sirven como criterio para
separarlos; sin
embargo no son útiles para el diagnóstico diferencial de los exudados.
Si el pH es < 7.2 es
indicativo de alguna de las siguientes patologías: derrame
paraneumónico
complicado, rotura esofágica, artritis reumatoide, tuberculosis pleural,
neoplasia pleural, hemotórax.
ADA: Esta enzima es
necesaria para la diferenciación de las células linfoides e interviene
en la
maduración de los monocitos-macrófagos. La determinación de ADA es útil en el
diagnóstico de la tuberculosis. Se ha observado que tienen una sensibilidad del
97%.
TRATAMIENTO
Los tratamientos
antituberculosos se han clasificado en dos grupos antituberculosos de
primera
línea y de segunda línea.
Entre los de primera línea
están: la rifampicina, la isoniacida, la pirazinamida, el
etambutol y la
estreptomicina.
Entre los de segunda línea
están fluroquinolonas, los antiuberculosos inyectables
(amikacina, kanamicina,
capreomicina), la etinoamida, la cicloserina, y el acido para-
amonosaliciilico
(PAS)
El tratamiento de la
tuberculosis se basa en dos puntos esenciales:
- En la administración
simultanea de varios antituberculosos para evitar la selección de
resistencia
durante el tratamiento.
- En su administración regular
durante un periodo de tiempo nunca inferior a 6 meses para
evitar recidivas de la
enfermedad.
En la tuberculosis coexisten
diversas poblaciones bacterianas con actividades metabólicas
diferenciadas: una
población extracelular activa y otra intramacrofagica.
Algunas cepas han adquirido
resistencia a uno o mas de los medicamentos
antituberculosos de primera línea.
Esto puede ser a pacientes
sin tratamiento previo como consecuencia de haberse
infectado con una cepa
resistente (resistencia primaria). Pacientes con tratamientosprevios
incorrectos. Cuando una cepa es resistente como mínimo a la rifampicina y a la
isoniacida
se habla de Mycobacterium tuberculosis multirresistente
Cuando la resistencia a esos
dos antimicrobianos se asocia resistencia a la ciprofloxacina
y a los
antituberculosos inyectables de segunda línea se habla de resistencia extendida.
BIBLIOGRÁFIA:
- Murray, microbiologia medica 7ma edición.
- http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/es/
BIBLIOGRÁFIA:
- Murray, microbiologia medica 7ma edición.
- http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/es/
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